上海预防医学2021年7月第33卷第7期

作者单位:上海中医药大学公共健康学院

[关键词]氢分子;糖尿病;氧化应激;基础实验;临床试验研究

【基金项目】 上海市第四轮公共卫生三年行动计划健康教育与促进学重点学科建设项目 (15GWZK1002)

随着时代的发展，人类生活方式的改变，糖尿病已成为世界范围内威胁人类健康的重要慢性病之一。2015 年，全球约有 4.15 亿人受到糖尿病的影响，到2040年，这一数字预计将增至6.42亿!其中最大的增幅预计将发生在亚洲，尤其是印度和中国。如何做好糖尿病的防治工作已成为全球的卫生问题。

目前中国糖尿病防治存在的问题是患病人数多，糖尿病患者人数已达1.16亿，居全球第一;未诊断率高，56.0%的糖尿病患者未被诊断;潜在糖 尿病患者人数多，糖耐量损伤人数约0.54亿;发病年轻化，小于 40 岁的患者约占 10%;并发症严重，60.0% 的患者至少合并一种并发症。

因此，糖尿病及其并发症对于现代人类健康的威胁已不容忽视，为糖尿病及其并发症的防治寻求更有效的手段显得刻不容缓。从目前糖尿病及其并发症的机制研究发现，氧化应激是其发生发展的重要机制之一，两者间存在密切联系，因而糖尿病的抗氧化治疗逐渐成为新的研究方向。近10年来新兴的氢分子医学，正是以氢分子选择性抗氧化抗炎作用为核心展开各项基础和临床研究。

上海中医药大学公共健康学院莫若徽，施榕在上海预防医学杂志上发表了题为《氢分子对糖尿病的作用研究进展》的综述，从氢分子在糖尿病领域的基础实验研究和临床试验研究两方面进行综述，为氢分子对糖尿病及其并发症作用的进一步研究提供思路和借鉴。

1糖尿病的氧化应激机制

氧化应激是指活性氧和活性氮的产生与机体内抗氧化防御系统的清除之间出现失衡，导致活性氧和活性氮产生过多，造成机体组织细胞及蛋白、核酸等生物大分子发生损伤。

当机体由于各种原因出现高密度脂蛋白失调、糖氧化、脂毒性、抗氧化系统功能下调和氮氧化物活化等情况，便会产生大量氧自由基，其进一步产生大量活性氧和活性氮。

氧化应激反应一方面通过改变细胞周期相关蛋白的水平，诱导细胞周期抑制因子如 p16 和 p27 的激活，影响胰岛β细胞的细胞周期机制而导致糖尿病的发生;另一方面通过诱发胰岛素抵抗而导致糖尿病的发生。

当糖尿病形成后，高血糖症和糖毒性继续诱导氧化应激反应，导致进一步的损伤，使病情恶化甚至发生各种并发症。血糖的异常升高导致机体内出现各种代谢紊乱，激活多元醇通路、晚期糖基化终末产物积累、蛋白激酶 C 途径、己糖胺途径 4 种经典途径增加机体内活性氧和活性氮含量，从而诱导DNA损伤标记物、脂质过氧化产物、 蛋白质的氧化产物的水平增加，还降低抗氧化酶的活性。

另外有研究发现血糖异常所引发的氧化应激反应往往不会随着血糖的下降而减轻，而是出现一种被称为“高血糖记忆”的现象：细胞内过多的活性氧会导致缺血引起的血管生成缺陷，激活多种促炎症途径，并引起长期的表观遗传变化，从而驱动血糖正常化后的促炎基因的持续表达。

一般而言，糖尿病与衰老、炎症、氧化应激之间的关系都是正相关的，并且对彼此产生重大影响。如此看来，对于糖尿病的防治，除了要积极应对血糖异常 升高以外，还需重视可能存在的持续性的氧化损伤。而继续深入研究氧化应激在糖尿病发病机制中的作用不仅可以更全面地揭示糖尿病的发病机制，同时还可以为糖尿病的预防和治疗提供理论依据。目前已有通过抗氧化应激来治疗糖尿病的研究，如维生素D 、抗氧化补充剂 、新琼脂寡糖 、姜黄等用于糖尿病治疗的效果研究。

2氢分子医学的特点

氢是自然界结构最简单的元素，也是构成生物体的基本元素之一。氢分子是单质形式，是一种无色、无味、无臭，且具有一定还原性的气体分子。长久以来，人们一直认为H2是一种性质不活泼的生理性惰性气体。直至2007 年，H2具有选择性清除羟基和过氧亚硝基阴离子而不影响其他具有生理功能的活性氧物质的作用首次被提出。

从此，H2的生物学意义和临床意义日益引起人们的关注。目前的生命科学研究已阐明，H2作为一种选择性抗氧化剂，具有如下特点：良好的生物安全性;分子量极小而可以自由穿透生物膜，分布于体内多个组织器官;选择性抗氧化作用而不干扰人体正常的氧化代谢及相关信号转导过程等。基于以上特点，目前的研究支持H2应用于多类疾病问题， 包括心血管疾病 、神经系统疾病 、消化系统疾病 、呼吸系统疾病 、癌症 、缺血再灌注损伤 、剧烈运动引起的急性氧化应激 、噪声引起的听力损失 、雾霾暴露的肺损伤等。

如此看来，H2的物理性质及化学性质使其生物活性对于生命活动的作用不容小觑。H2有望成为一种具有极大潜力的临床预防和治疗手段。

3氢分子对糖尿病作用的基础研究

1.氢分子对糖尿病血糖控制的作用

氢分子能有效控制血糖。Wang等的研究发现，H2饱和盐水能有效提高胰岛素敏感性和降低血糖、血脂，其治疗效果优于吡格列酮。Zhang等通过皮下注射H2的给药途径也发现，H2处理可显著改善糖尿病小鼠的葡萄糖耐量和胰岛素敏感性，改善糖尿病小鼠的高血糖症。Wang等推测通过减少氧化应激和增强抗氧化系统来改善胰岛素抵抗并减轻糖尿病症状。

Kamimura等发现H2在糖原溶液的溶解量明显℀在葡萄糖溶液或水溶液中高一些，推测 H2可以与糖原一起在肝脏中累积和保留，并可以伴随糖原的消耗而释放，从某种程度上解释了H2进入体内的量少且暴露时间短却能发挥有效作用的原因。

Shirahata 等发现电化学还原水中H2和Pt纳米颗粒可激活葡萄糖摄取信号转导途径并刺激L6肌管的葡萄糖摄入，从而显著改善肥胖胰岛素抵抗2型糖尿病小鼠的空腹血糖水平及其糖耐受能力。

但也有结果不同的研究报道。Amitani 等通过3种类型的糖尿病小鼠(STZ诱导的1型糖尿病小鼠、高脂饮食诱导的2型糖尿病小鼠、遗传性糖尿病 db/db小鼠)研究H2在葡萄糖转运中的作用，发现H2 可以显著增加骨骼肌膜 Glut4 的表达，并改善链脲佐菌素(STZ)诱导的 1 型糖尿病小鼠的血糖控制。但是长期口服H2对肥胖和非胰岛素依赖性 2 型糖尿病小鼠模型的影响很小。Wu等发现富H2水处理可以减弱 STZ 诱导的糖尿病小鼠的心脏功能障 碍，但未能改善糖尿病小鼠的胰岛素敏感性和降低其血糖水平，推测H2对1型糖尿病性心肌病的有益作用可能与血糖控制无关。

2.氢分子对糖尿病并发症的作用

视网膜病变是糖尿病严重的微血管病并发症之一，也是致盲的主要原因之一。有研究表明，H2 对视网膜病变有一定的抗氧化和抗炎作用。H2可以减少糖尿病大鼠视网膜细胞凋亡和血管通透性，并且显著抑制由糖尿病视网膜病变引起的视网膜实质增厚;另一方面可以降低糖尿病大鼠视网膜的氧化应激反应，保护与糖尿病相关的血-视网膜屏障;降低视网膜新生血管的发生，降低血管内皮生长因子的mRNA 转录和蛋白质表达

而刘国丹等通过细胞实验，推测H2通过对Myd88介导 的TLR4炎症信号通路的调节及通路中部分miRNA 的调节，实现对视网膜小胶质细胞炎症损伤的保护作用。

神经病变是糖尿病最常见的慢性并发症之一， 病变可累及中枢神经及周围神经，以后者多见，往往严重影响患者的生活质量和身心健康。有研究发现H2可以通过多种途径发挥神经保护作用，从而改善痛敏症状和神经功能，其可能机制包括抑制外周神经元NF-κB信号通路 、激活外周神经Nrf2/ARE通 道等。另外还发现，H2可抑制高糖处理的大鼠施万细胞的多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶-1 依赖性细胞死亡。

针对其他糖尿病相关病变，目前的文献报道较少。关于H2对糖尿病引起的骨质疏松的作用，富H2盐水则起到保留糖尿病大鼠骨量并降低骨折风险的作用。而关于糖尿病创面愈合、糖尿病心血管病变、糖尿病心肌缺血再灌注损伤、糖尿病勃起功能障碍、糖尿病肾病的研究，均从抗氧化应激和抗凋亡的角度阐明H2对糖尿病相关并发症的作用。

4氢分子对糖尿病作用的人群研究

目前有关H2对糖尿病相关作用的人体试验研究还较少。2008 年 Kajiyama 等进行随机、双盲、安慰剂对照的交叉试验，发现富H2水的摄入可对2型糖尿病患者和葡萄糖耐量受损患者的脂代谢和糖代谢起到改善作用，并推测富H2水对葡萄糖耐量受损者转变为2型糖尿病有预防作用。该试验虽然样本量偏少，但通过巧妙的研究设计，首次从人体层面揭示了H2在糖尿病相关领域的作用影响，是挖掘氢分子医学在糖尿病领域的临床应用价值的重要一步。

2018 年周晓等探究 H2对 2 型糖尿病患者氧化应激相关指标的作用及影响，发现在干预后，患者血清中氧化物水平低于干预前，而抗氧化物活性高于干预前，可推测H2降低了2型糖尿病患者体内的氧化水平，减轻氧化损伤;同时发现 H2的作用效果与干预前的糖化血红蛋白和低密度脂蛋白水平有一定的相关性。

2019 年 Ogawa 等通过多中心的随机双盲对照的临床试验，探讨电解富H2 水对2型糖尿病的作用，发现对于相关指标参数超出参考范围的受试者，电解富H2水干预可以改善其胰岛素抵抗和氧化应激状态，而对于相关指标参数处于正常范围的受试者，电解富H2水的改善作用不明显。如此亦可发现H2对机体的调控作用是选择性的，选择性调控对于健康状态或亚健康状态可以起到保健预防的作用，对于疾病状态则可以发挥治疗作用。

1氢分子选择性抗氧化

氢分子医学是近十几年来的一个热门研究领域，大量的研究证据证明了 H2具有抗氧化、消除炎症和凋亡级联反应、调节细胞存活和死亡信号通路、抑制内质网应激并调节自噬、重塑免疫细胞亚型的生物医学特征。

正因为其独特的选择性抗氧化的生物活性，H2可以对抗生命进程中广泛存在的氧化应激和氧化损伤，从抗氧化的角度对机体进行整体性的调节，使其有着非常广阔的应用领域和非常乐观的应用前景。同时我们仍需深入地开展高质量的研究，或许结合中医理论中的整体观念可进一步研究，为未来氢分子医学正确的应用提供可靠的证据。

2糖尿病患者如何使用氢气？

建议用法：吸氢气每天2次，每次1.5小时;喝氢水800-1200毫升/天，相当于每天约5杯水。

注意事项：

由于血糖情况受很多因素影响，我们检测糖化血红蛋白，它通常可以反映患者近8-12周的血糖控制情况。是糖尿病诊断新标准和治疗检测的“金标准”。通过检测可以了解氢水帮助血糖控制的效果如何。

两个月糖化血红蛋白降低1个单位。